Dòng F-104 bước vào giai đoạn phát triển thứ hai với F-104G. Trong khi Không quân Hoa Kỳ (USAF) không còn quan tâm tới F-104, thì Lockheed đã đề xuất Model CL-901 với động cơ J79-GE-19 mới và tên lửa Sparrow III mới; "G" là ký hiệu của "Germany" (Đức), đây là quốc gia đã phát triển cùng Lockheed để ra phiên bản F-104G, trong khi "S" là viết tắt của từ "Sparrow" nghĩa là phiên bản "Sparrow" cải tiến.[1] Những phát triển đề xuất khác gồm CL-958 với cánh lớn hơn, CL-981 với cánh mũi sau buồng lái, và CL-984 tối ưu cho các nhiệm vụ đột kích độ cao thấp. Một chiếc RF-104G được sửa đổi và bay vào tháng 12/1966 là mẫu thử của CL-901 "Super Starfighter". CL-901 có lối dẫn khí lớn hơn một chút và van bằng thép bên trong cho phép nhiệt độ hoạt động từ 121 °C đến 175 °C, và đạt tốc độ tối đa lên tới Mach 2,2.

Trong 5 năm đầu tiên phục vụ ở Ý, 23 chiếc F-104G đã bị mất, chỉ còn 80 tới 90 chiếc F-104 (trên tổng số 149 chiếc đã mua) ở điều kiện hoạt động tốt, nên Ý quyết định mua một máy bay tiêm kích đánh chặn và tiêm kích-bom mới để tăng cường cho các đơn vị ở tiền tuyến.

Không quân Ý (AMI) vào giữa thập niên 1960 đã đưa ra ban hành chương trình "AW-X" (All-Weather-X aircraft – máy bay Mọi thời tiết X) về một loại máy bay tiêm kích mọi thời tiết mới, từ đó đã dẫn tới việc đánh giá các loại máy bay có sẵn sau: McDonnell Douglas F-4B/C Phantom, Mirage IIIC-1, BAC Lightning và North American F-100S Super Sabre. Sự lựa chọn cuối cùng là Lockheed CL-980 (một phiên bản đơn giản hóa với cùng kiểu cánh của Model CL-901). Ngày 26/1/1996, AMI chọn F-104S làm máy bay tiêm kích tương lai của mình. Chiếc F-104S đầu tiên là một chiếc F-104G do Fiat sửa đổi có số seri 'MM6658, đóng vai trò như một mẫu thử khí động và bay lần đầu ngày 22/12/1966,[2] mẫu thử thứ hai MM6660 lắp hệ thống điện tử mới gần với cấu hình cuối cùng bay ngày 28/2/1967.[3] MM.6701 là chiếc F-104S được hãng Aeritalia sản xuất đầu tiên bay ngày 30/12/1968.[2]

F-104S được thiết kế để mang tên lửa AIM-7 Sparrow (bỏ đi pháo Vulcan). Trong vai trò cường kích, F-104S có 9 giá treo, có thể mang tới 7 quả bom 227 kg (500 lb) hoặc 340 kg (750 lb); về mặt lý thuyết một chiếc F-104S có thể mang 4 tới 5 quả bom, 2 thùng nhiên liệu phụ và 2 tên lửa AIM-9.

Loại máy bay mới này được đưa vào biên chế giữa năm 1991, thuộc 22° Gruppo (51° Stormo);[4] trong năm đó, F-104S đã tích lũy được 460 giờ bay.

AMI mua 205 chiếc, tất cả giao hàng từ năm 1969 tới 1979[5], 100 chiếc giao tháng 1/1973, chiếc thứ 200 giao tháng 5/1976.[2] F-104S được chế tạo thành 2 phiên bản; một phiên bản đánh chặn trang bị tên lửa AIM-7 Sparrow (pháo M61 Vulcan bị loại bỏ); và phiên bản tiêm kích-bom, giữ lại pháo và bom cũng như các vũ khí không đối diện khác. Các phiên bản có thể hoán đổi cho nhau, nên không rõ có bao nhiêu chiếc mỗi phiên bản được chế tạo.